EL CENTRO MÉDICO DE JERUSALÉN IDENTIFICA UN NUEVO FÁRMACO COMO EFICAZ PARA SALVAR VIDAS DE NIÑOS CON ENFERMEDAD RENAL GENÉTICA

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Los dos riñones y la grasa que tienen sobre ellos, es decir, en los lomos; y la protuberancia en el hígado, que quitará con los riñones. Levítico 3:15

Una investigación pionera en el Centro Médico Shaare Zedek de Jerusalén (SZMC) que involucra el uso de un nuevo fármaco de tecnología de inhibición de ARN reduce el desarrollo de cálculos renales en niños árabes nacidos con una enfermedad genética y se espera que disminuya el porcentaje de aquellos que necesitan un riñón. y / o trasplante de hígado.

El ácido ribonucleico (ARN) es una molécula polimérica esencial en diversas funciones biológicas en la codificación, decodificación, regulación y expresión de genes. El ARN y el ácido desoxirribonucleico ( ADN ) son ácidos nucleicos. Los ácidos nucleicos constituyen una de las cuatro macromoléculas principales esenciales para todas las formas de vida conocidas. Al igual que el ADN, el ARN se ensambla como una cadena de nucleótidos , pero a diferencia del ADN, el ARN se encuentra en la naturaleza como una sola hebra doblada sobre sí misma, en lugar de una doble hebra emparejada.

Suprimir o interferir con el ARN es un proceso biológico en el que las moléculas de ARN están involucradas en la supresión específica de secuencia de la expresión génica mediante ARN bicatenario, mediante traducción o represión transcripcional. Se ha hecho evidente que el ARNi tiene un inmenso potencial en la supresión de genes deseados. El ARNi se conoce ahora como preciso, eficiente, estable y mejor que la terapia antisentido para la supresión de genes. La interferencia de ARN es un mecanismo fundamental para controlar el flujo de información genética en las células.

Ahora, esta técnica dará sus frutos para salvar la vida de muchos niños en todo el mundo. Un nuevo estudio dirigido por el profesor Yaacov Frishberg, director del Instituto de Nefrología Infantil en SZMC, probó un fármaco experimental en tecnología de inhibición de ARN y mostró una tasa de éxito en el 84% de los pacientes jóvenes al final de los seis meses de tratamiento.

La enfermedad hereditaria es la hiperoxaluria primaria tipo 1, que provoca un aumento de la producción de oxalato, una sustancia que es insoluble y, por lo tanto, se adhiere a los riñones. Provoca la formación de cálculos renales, la calcificación de los riñones y luego el deterioro hasta la insuficiencia renal en etapa terminal.

Esta enfermedad es rara en Europa y Estados Unidos, pero en Israel y en el resto de Oriente Medio, la enfermedad es de 10 a 30 veces más común. En su forma más grave, que es relativamente común en Israel, la enfermedad puede causar insuficiencia renal terminal en el primer año de vida, diálisis diaria en el hospital y posteriormente, trasplante combinado de hígado y riñón. En algunos casos, el paciente muere.

“Teóricamente, la terapia génica podría ser una solución adecuada”, dijo Frischberg, “pero en esta enfermedad, no es suficiente aumentar ligeramente la actividad enzimática. Incluso si pudiéramos poblar un tercio del tejido hepático con una enzima normal, los dos tercios restantes seguirían secretando enormes cantidades de oxalato «.

La solución propuesta por Alnylam Pharmaceuticals en Cambridge, Massachusetts, que desarrolló el fármaco llamado Lumasiran para aprovechar un mecanismo fisiológico para controlar la expresión de ARN. Este es un mecanismo conocido como interferencia de ARN, que resultó en la concesión del premio Nobel de Fisiología y / o Medicina a los profesores estadounidenses Andrew Fire y Craig Mello por su descubrimiento de la interferencia de ARN: silenciamiento de genes por ARN bicatenario.

“Uno de los objetivos planteados fue inhibir la expresión del material genético que codifica la enzima responsable de la formación del glioxilato y se denomina glicolato oxidasa (GO). El glioxilato es el sustrato de la enzima que es deficiente en la enfermedad y una gran cantidad conduce a la formación de oxalato. El intento, entonces, fue reducir significativamente el sustrato de oxalato ”, dijo Frischberg.

La determinación de si era seguro inhibir esta enzima en humanos surgió de la primera descripción en el mundo en 2014, cuando nació un niño con mutaciones que neutralizan el GO; a excepción de una prueba de laboratorio anormal, está sano sin enfermedad hepática o renal. Frischberg sugirió que la inhibición enzimática puede servir como un tratamiento farmacológico eficaz para la enfermedad. Esta publicación fue la primera oportunidad para los ensayos de medicamentos y el ensayo clínico publicado recientemente en el New England Journal of Medicine bajo el título «Lumasiran, an RNAi Therapeutic for Primary Hyperoxaluria Type 1 «.

El Instituto de Nefrología Infantil de SZMC es el centro terciario más grande de Israel para el tratamiento de niños con enfermedad renal en etapa terminal que necesitan tratamiento de diálisis y trata a muchos niños cuyos padres son primos hermanos y transmitieron enfermedades genéticas a sus hijos (consanguinidad). La enfermedad de tipo 1 se ha diagnosticado solo en árabes, pero hay otros tipos que se han encontrado en judíos de origen norteafricano.

Gracias a la amplia experiencia adquirida por el SZMC en la investigación de la enfermedad, fue seleccionado como el primer hospital del país para el estudio. Después del ensayo de fase 2 que incluyó a 20 pacientes con la enfermedad en todo el mundo (cinco de ellos en SZMC) e indicó la eficacia del fármaco para reducir la excreción urinaria de oxalato, se inició un estudio de fase 3 de seguimiento para incluir a 39 pacientes mayores de 12 años. seis cuya enfermedad fue confirmada genéticamente y padecían una enfermedad renal crónica moderada.

Los sujetos se dividieron en dos grupos: 13 participantes recibieron una inyección de placebo y 26 recibieron el fármaco real como una inyección debajo de la piel, una vez al mes durante tres meses y luego una vez cada tres meses. Al final de los primeros seis meses, los pacientes del placebo comenzaron a recibir el fármaco experimental. Ya durante los primeros seis meses, hubo signos de una disminución en los eventos de formación de cálculos renales y una mejora en la calcificación renal. Se conservó la función renal. Se descubrió que el medicamento era seguro, y el único efecto secundario era una reacción leve (en el lugar de la inyección que pasó en unas pocas horas.

“Mientras tanto, se acumulan datos de que el fármaco es eficaz y seguro incluso en niños desde el nacimiento hasta los seis años. Este es el primer ensayo para usar esta tecnología en niños pequeños ”, concluyó. Al mismo tiempo, se realizó un experimento en pacientes que ya se sometían a diálisis renal. Este es definitivamente un gran avance en el tratamiento de enfermedades con enfermedad grave y alta mortalidad, utilizando tecnología innovadora y un tratamiento temprano evitará el deterioro de la función renal y eliminará la necesidad de diálisis «.